Медицинский портал Врачиха.ру

Методы лечения гепатита D: современные средства и экспериментальные разработки

Гепатит D
20.03.2019
403
0


Вирусный гепатит существует с древних времен. В первом медицинском трактате, написанном в 3000 г. до н.э., уже сообщалось о желтухе, главном симптоме острого гепатита. На сегодняшний день было выявлено несколько инфекционных вирусов, которые могут вызвать гепатит: А, В, С, D, Е, G. Вирус гепатита D (HDV) был обнаружен в 1977 году Марио Риццетто, молодым гастроэнтерологом из больницы Molinette в Турине, Италия. Работая над биопсией печени пациентов, страдающих особенно тяжелым хроническим вирусом гепатита В, он выявил в ядре гепатоцитов новый антиген, который он назвал дельта-антигеном.

Вирусы гепатита B и D (Delta) во всем мире ответственны за два миллиона смертей в год. И если люди имеют хоть малейшее представление о гепатитах В и С, то дельта-гепатит практически неизвестен. Врачи и фармацевтические компании рассматривают хронический гепатит D, как неотъемлемую часть гепатита В (вирус D поражает только людей с вирусом вида В). Носителями дельта-заболевания становится относительно мало людей в развитых странах (в основном наркоманы и гомосексуалисты), по сравнению только с гепатитом B или C. Из-за этого серьезных исследований для получения целостной картины D-вируса не проводилось. Гепатита D как будто нет. Это весомое упущение, учитывая характер повреждения печени, которое он может вызвать. Поэтому международная медицинская ассоциация «Вирусный гепатит» настаивает, чтобы патология была признана автономным заболеванием, для тщательного изучения и эффективной борьбы с малоизвестным возбудителем.

Распространенность и эпидемиология HDV

Более 5% людей, инфицированных гепатитом В, также заражены вирусом D. В некоторых странах этот процент составляет до 20%. В 2013 году ВОЗ насчитало более 250 миллионов носителей HBV (по всему миру). Из них от 10 до 15 миллионов «двойных» носителей HDV и HBV. Эпидемиология HDV охватывает области Средиземного моря (юг Франции, Италия, Греция), части Восточной Европы (Румыния, бывшая Югославия, Албания), Индию. А также некоторые страны Северной Африки и Латинской Америки (Венесуэла, Колумбия, Перу). Серьезные эпидемии дельта-гепатита наблюдались в Неаполе в 1977 году, у индейцев в Венесуэле в 1981 году, в Колумбии, Бразилии, в Центральноафриканской Республике.

HDV делится на три основных генотипа. Генотип I является наиболее распространенным в мире, но генотип II преобладает на Тайване. (Генотип II-ассоциированное заболевание считается менее тяжелым, чем генотип I), а генотип III связан с «тяжелыми» вспышками гепатита в Венесуэле и Перу.

Вирусное дельта-инфицирование

Гепатит D в подавляющим большинстве случаев передается через кровь. Осуществляется это во время гемодиализа, переливания крови. Высока вероятность заражения в группах риска – через общие шприцы наркоманов. Также инфицирование возможно:

  • через половые контакты (особенно госексуальные);
  • от матери ребенку во время беременности и в период грудного вскармливания;
  • дерматологические заболевания способствуют быстрой миграции вируса – чесотка, экзема, псориаз в острой форме и т.д.;
  • через слюну – редко.

Лица, инфицированные вирусом гепатита D, делятся на две группы:

  • одновременное заражение вирусом гепатита B и D;
  • супер инфицирование — человек, уже зараженный вирусом B, заболевает гепатитом D, во время нового риска (сексуального или кровного).

Клинические и биологические симптомы, переход в хроническую форму различаются в зависимости от способа заражения HDV. Инкубационный период HDV дольше в случаях двойного инфицирования, чем при суперинфекции.

Одновременное заражение VHB / HDV

Инкубационный период длится от 5 до 12 недель. Клинические признаки часто отсутствуют, как для большинства острых гепатитов B. Острый гепатит может быть симптоматическим в 10-20% случаев. Диагноз ставится легко в случае желтухи, которой часто предшествует высокая температура. В желтушной фазе моча темная, обесцвеченный стул и сильная усталость. Зуд является непостоянным. Во время острого легкого гепатита желтуха исчезает через 2-6 недель. Усталость может длиться до трех-четырех месяцев. Бессимптомные формы являются наиболее распространенными (от 80 до 90%), с неспецифическими, но продолжительными признаками (более 3-7 дней). Симптомы напоминают грипп:

  • головная боль;
  • тошнота;
  • стремительная потеря веса;
  • крапивница;

Диагностика основана на изучении способа заражения (возможность передачи, у кого, когда, как), повышение уровня трансаминаз (более чем в 10-100 раз выше нормы) и серологических тестов.

Двойная инфекция HBV/HDV в 17% случаев переносится очень тяжело, характеризуется появлением энцефалопатии и ответственна за разрушение всех клеток печени за несколько дней. Молниеносный гепатит смертелен в 80-90% случаев. Спасти пациента может только пересадка печени. Для этих случаев существует приоритетный лист ожидания, но фатальный исход часто наступает быстрее, чем подходит очередь и делается пересадка.

Суперинфекция Delta

Во время суперинфекции (сначала HBV, затем новые риски — сексуальные или кровные — и заражение HDV). Хронический гепатит D часто является симптоматическим (желтуха) у 50–70% пациентов. Также может возникнуть стремительный гепатит. Основной проблемой дельта-суперинфекции является развитие в 90% случаев хронического гепатита, который усугубляет гепатит В, с гораздо более быстрым прогрессированием до цирроза в 60–70% случаев.

Лечение хронического гепатита D

Хотя за последнее десятилетие были достигнуты значительные успехи в лечении хронических вирусных гепатитов, борьба с HDV остается серьезной проблемой из-за нетрадиционного характера этого вируса и тяжести течения. В отличие от вирусов гепатита В и С, обладающих специфическими ферментами, на которые можно напрямую воздействовать для предупреждения репликации, отсутствие вирус-специфической полимеразы делает HDV особенно сложной терапевтической задачей. Кроме того, несмотря на жизненно важную связь HDV с HBV, репликация HDV является полностью автономной от репликации HBV. Что собственно объясняет, почему специфические ингибиторы HBV практически не влияют на репликацию HBV. Единственный критический вклад, который нужен HDV от HBV, — это гликопротеин оболочки, HBsAg; однако специфические ингибиторы HBV оказывают ограниченное влияние на экспрессию HBsAg. Таким образом, HBsAg представляет собой идеального молекулярного партнера для устойчивого производства инфекционных частиц HDV.

Цели противовирусного лечения хронического гепатита D состоят в том, чтобы искоренить HDV и HBV, предотвратить долгосрочные последствия хронического гепатита D — цирроз печени и ГЦК, которые приводят к смерти или необходимости трансплантации печени. Однако, эти цели обычно не достигаются, и лечение хронического гепатита D остается неудовлетворительным.

Интерферон-α – единственно возможная терапия хронического гепатита D

Прошло тридцать лет с тех пор, как интерферон-α (IFN-α) впервые был использован для лечения хронического гепатита D. Несмотря на этот длительный период времени и прогресс, достигнутый в лечении хронических гепатитов B и C, IFN-α по-прежнему остается единственным препаратом, который используется для лечения инфекции HDV. Первоначальные исследования с использованием стандартного ИФН-α представили доказательства того, что эффективность этого препарата была связана с дозой и продолжительностью терапии, хотя годичный курс введения высоких доз ИФН-α вызывал лишь в 10–20 % случаев устойчивую чистоту HDV. Несмотря на стратегии по повышению эффективности стандартного ИФН-α, такие как увеличение продолжительности лечения или даже непрерывную терапию на срок до 12 лет, большинство пациентов так и не смогли очистить HDV и частота рецидивов оставалась высокой.

После превосходных результатов, полученных с пегилированным IFN-α при хроническом гепатите B и C, его эффективность была также оценена при хроническом гепатите D. Эти исследования показали, что пегилированный IFN-α, принимаемый в течении 1 года, вызывал лучший терапевтический ответ, чем стандартный IFN-α, хотя он редко превышал положительных 25%.

Комбинированная терапия стандартным и пегилированным интерфероном-α

Эффективность стандартного ИФН-α в сочетании с рибавирином или ламивудином не была значительно выше, чем эффективность монотерапии ИФН-α при хроническом гепатите D. Аналогичные результаты были получены при использовании пегилированного ИФН-α в сочетании с Рибавирином или Адефовиром. В крупнейшем исследовании HIDIT (Hep-Net International Delta Hepatitis Intervention Trial-1) пегилированный IFN-α, отдельно или в комбинации с адефовиром, сравнивали с монотерапией адефовиром. Очищение РНК HDV наблюдалось у 28% пациентов в 2 пегилированных группах лечения IFN-α, но ни у одного из тех, кто получал монотерапию адефовиром, через 6 месяцев после завершения лечения.

Долгосрочное влияние стандартного и пегилированного интерферона-α на течение хронического гепатита D

Исследования долгосрочных эффектов лечения IFN-α на естественную историю гепатита D до сих пор не проводились в должном объеме. Был единственный клинический эксперимент, в котором участвовало 36 пациентов. Наблюдения проводились в течение 20 лет после 1 года лечения и показали значительное улучшение отдаленного клинического исхода и выживаемости пациентов, получавших высокие дозы стандартного ИФН-α. Обращение прогрессирующего фиброза печени произошло у некоторых пациентов с первоначальным диагнозом активного цирроза. Новые данные были получены из исследования HIDIT с использованием пегилированного IFN-α, в котором 75% пациентов наблюдались в течение среднего периода 4,5 года после завершения терапии. Это долгосрочное исследование подтвердило поздний рецидив РНК HDV более чем у половины пациентов (58%), которые были отрицательными по РНК HDV через 6 месяцев после терапии. Анализ секвенирования показал, что повторное появление вируса было связано с реактивацией исходного вирусного штамма, что ставит под вопрос, может ли HDV быть окончательно очищен у пациентов, которые остаются HBsAg-позитивными, а также о надежности и целесообразности использования длительного лечения хронического гепатита D. Однако это долгосрочное исследование также подтвердило, что поздние и переходящие рецидивы не были связаны с клиническими осложнениями в течение периода наблюдения. Это указывает на то, что длительный вирусологический ответ на пегилированный IFN-α, даже если он не поддерживается, может быть клинически значимым при хроническом гепатите D. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать поздние рецидивы и установить, являются ли все они переходящими.

Некоторые пациенты могут стать РНК-негативными от HDV после терапии как стандартным, так и пегилированным IFN-α. Потеря РНК HDV в конце терапии, а также во время наблюдения была связана с благоприятным исходом и меньшим количеством осложнений, связанных с печенью. В недавнем исследовании было обнаружено, что вирусологический ответ на IFN-α увеличивается с продолжительностью лечения и благоприятно влияет на естественное течение хронического гепатита D. Очищение HBsAg происходил у значительно более высокой доли пациентов с длительной РНК-отрицательной реакцией HDV.

Мониторинг антивирусной терапии

Пациенты, получающие стандартный или пегилированный ИФН-α, должны ежемесячно подвергаться мониторингу с измерением полных показателей крови и уровней трансферазы в сыворотке (АЛТ). Сывороточная РНК HDV и ДНК HBV должны определяться количественно на исходном уровне и с 3-месячными интервалами во время лечения, а затем каждые 6 месяцев в течение периода наблюдения после завершения терапии. Количественная оценка уровней HBsAg в сыворотке крови является дополнительным инструментом для мониторинга противовирусной терапии. Побочные эффекты, которые типичны для лечения IFN-α и особенно распространены при высоких дозах и длительном курсе терапии, включают такие симптомы, как усталость и потеря веса. Причины изменения дозы или прекращения терапии чаще всего включают тромбоцитопению, нейтропению, анемию и психиатрические осложнения.

Прогнозы иммуннологического ответа на интерферон-α

Исходные биохимические и вирусологические параметры обычно не являются средством прогнозирования вирусологического ответа. Пациенты без цирроза лучше реагируют на IFN-α, что подчеркивает важность ранней диагностики и лечения хронического гепатита D. Отрицательный результат РНК HDV, вызванный полимеразной цепной реакцией в течение 6 месяцев терапии, является достоверным прогнозом устойчивого вирусологического ответа. Напротив, снижение уровней РНК HDV в сочетании с отсутствием снижения уровня HBsAg на 24 неделе лечения дает основания для изменения терапевтической схемы. Мониторинг РНК HDV может помочь врачам выявить медленных реагентов, которым может быть полезен более длительный курс ИФН-α. Недавние исследования показывают, что количественное определение сывороточного HBsAg помогает идентифицировать долгосрочные реагенты и персонализировать продолжительность лечения. Раннее снижение HBsAg коррелирует с устойчивым вирусологическим ответом, что указывает на важность количественного HBsAg в качестве прогностического биомаркера.

Современные рекомендации по лечению интерфероном-α

Только пациенты с компенсированным HDV-ассоциированным заболеванием печени должны рассматриваться для лечения IFN-α, тогда как трансплантация печени является единственным терапевтическим выбором для пациентов с запущенной или декомпенсированной патологией. Пегилированный ИФН-α является препаратом номер один при хроническом гепатите D, и для всех пациентов, не получавших ИФН-α, а также для тех, кто ранее не отвечал на стандартный ИФН-α. Мониторинг сывороточных РНК HDV и HBsAg дает гастроэнтерологам возможность оценить ранний ответ, а также выявить пациентов с отсроченным вирусологическим ответом, которым может быть полезен длительный курс терапии.

Новые методы лечения гепатита D

Новые способы жизненно необходимы для лечения хронического гепатита D, потому что даже при использовании пегилированного IFN-α, отдельно или в комбинации с нуклеотидами, общий уровень вирусологического ответа остается низким, и у большинства пациентов случается рецидив после отмены терапии. Следовательно, новые терапевтические стратегии призваны повысить эффективность существующей терапии и расширить охват лечения пациентов с запущенной формой заболевания, которым ИФН-α противопоказан. В настоящее время проходят клинические опыты три новых препарата, которые влияют на этиологию HDV. К ним относятся ингибиторы рецептора (NTCP), ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) и полимерные нуклеиновые кислоты (NAP).

Мирклудекс B: ингибитор проникновения вируса гепатита D

Проникновение вируса в гепатоциты является первым шагом в жизненном цикле HBV и HDV. NTCP, ключевой переносчик желчных кислот в печени, был идентифицирован как рецептор для проникновения HBV и HDV. Мирклудекс B (Hepatera / MYR GmbH) — липопептид из 47 аминокислот, ингибирует проникновение HBV и HDV. Первое испытание на людях для оценки безопасности Мирклудекс B было выполнено в 2014 году. 36 здоровых добровольцев получали препарат внутривенно или подкожно, в возрастающих дозах до 20 мг/день. Опытное применение препарата было связано с увеличением количества желчных кислот у людей, что вызывало обеспокоенность по поводу последствий его длительного применения. Концентрация Myrcludex B, необходимая для блокирования проникновения HBV/HDV через рецептор NTCP, примерно в 90 раз ниже, чем ингибирующая доза для транспорта желчных кислот, что указывает на то, что вирусная блокада может быть достигнута без нагрузки функции перемещения желчных кислот. Препарат хорошо переносился, было зарегистрировано только 2 серьезных случая, которые включали увеличение амилазы и липазы. Это исследование стало предварительным перед тестированием Myrcludex B у пациентов с гепатитом B или D.

Оценка эффективности Мирклудекс B при хроническом гепатите D впервые была дана в пилотном исследовании, проведенном в России. В нем участвовали 24 пациента, которые были распределены на 3 группы:

  • 8 пациентов последовательно получали 2 мг Myrcludex B ежедневно 24 недели с последующей заменой на пегилированный IFN-α 2a еще 24 недели;
  • 8 пациентов получали Myrcludex B в комбинации с пегилированным IFN-α 2a 24 недели, а затем вводилась монотерапия пегилированным IFN-α 2a на 24 дополнительных недели;
  • 8 пациентов получали только пегилированный IFN-α 2a в течение 48 недель.

Первым положительным результатом стал иммунный ответ — снижение уровня HBsAg в сыворотке крови по меньшей мере на 0,5 МЕ/мл. Все пациенты были отрицательными на антиген гепатита B (HBeAg), у 3 был цирроз, а у 9 ранее был пегилированный IFN-α 2a. В начале исследования, средняя сывороточная РНК HDV составляла приблизительно 10 копий/мл и среднее значение HBsAg составляло приблизительно 10 МЕ/мл. Промежуточный анализ на 24 неделе у пациентов, получавших только Myrcludex B, показал нормализацию ALT у 6 пациентов и снижение РНК HDV более чем на 1 log у 4 пациентов (среднее изменение от исходного уровня). Однако уровни HBsAg были неизменными у всех пациентов.

После прекращения терапии РНК HDV вновь появилась у всех пациентов. У пациентов, получавших Myrcludex B плюс пегилированный IFN-α 2a, РНК HDV стала отрицательной у 5 пациентов, а ДНК HBV значительно уменьшилась только в этой группе. Побочные эффекты, связанные с Myrcludex B, включали тромбоцитопению, лимфопению, эозинофилию и нейтропению; все они были преходящими и мягкими, и ни один из них не требовал модификации дозы. Антитела против этого препарата были обнаружены у 6 пациентов, которые получали лечение в сочетании с пегилированным IFN-α 2a; хотя эффективность лечения не снизилась, значение антител требует дальнейшего изучения.

Myrcludex B вызывал значительное снижение РНК HDV, но этот эффект был временным и не переживал прекращение терапии. Результаты были значительно лучше у пациентов, получавших этот препарат в комбинации с пегилированным IFN-α 2a — доказательство, что Myrcludex B не подходит в качестве монотерапии при хроническом гепатите D. Удивительно, но уровни HBsAg не изменились во время лечения только Myrcludex B, хотя основной конечной точкой был ответ HBsAg. Эффекты более длительной монотерапии Myrcludex B или комбинированной терапии пегилированным IFN-α 2a в сочетании с тенофовиром и/или более высокими дозами оцениваются в текущих исследованиях.

Лонафарниб: ингибитор формирования вируса

Антигеномная цепь РНК HDV, кодирующая S-HDAg, редактируется клеточным ферментом ADAR1, который модифицирует кодон терминации янтаря S-HDAg. Это посттранскрипционное редактирование РНК приводит к получению L-HDAg, который подвергается фарнезилированию, существенной модификации для прикрепления RNP HDV к HBsAg во время сборки инфекционных частиц HDV. FTI-лонафарниб препятствует сборке вириона HDV и высвобождению инфекционных частиц из инфицированных гепатоцитов. Как показали испытания in vitro и in vivo на мышиной модели, 2 ингибитора были эффективными при устранении вируса HDV. Блокада процесса фарнезилирования с помощью FTI приводит к накоплению репликативных интермедиатов HDV внутри гепатоцитов. Таким образом, снижение уровня РНК HDV в сыворотке связано не с уменьшением количества инфицированных гепатоцитов, а с уменьшением интенсивности формирования HDV. FTI-лонафарниб (Eiger BioPharmaceuticals) первоначально был предложен в качестве противоопухолевого препарата, потому что фарнезилтрансфераза является важным ферментом, участвующим в нескольких клеточных функциях, включающих рост клеток, дифференцировку и выживание, а также в активации T-клеток и продукции цитокинов. Хотя противоопухолевая эффективность этого препарата не была подтверждена, исследования в области онкологии предоставили важные данные о безопасности и показали, что препарат имеет в основном побочные эффекты на ЖКТ.

Механизм, посредством которого лонафарниб снижает РНК HDV в сыворотке, еще предстоит выяснить. Серьезную обеспокоенность вызывают эффекты внутриклеточного накопления частиц RNP. В частности, еще уточняется, может ли накопление HDV-репликативных интермедиатов в клетках печени индуцировать цитотоксический эффект или усиливать иммунологическое уничтожение клетки. Понимание последствий накопления комплекса RNP в гепатоцитах имеет решающее значение, особенно с точки зрения использования лонафарниба при длительном лечении или у пациентов с циррозом. Кроме того, фарнезилтрансфераза является важным клеточным ферментом. Следовательно, будет важно полностью выяснить влияние его блокады на различные внутриклеточные пути.

Вывод

Хотя с момента введения ИФН-α для лечения хронического гепатита D прошло более 30 лет, этот препарат остается единственным с доказанной эффективностью. Однако лечение все еще неудовлетворительное. Уровень иммунного ответа на пегилированный IFN-α редко превышает 25%, что подчеркивает необходимость в более эффективных препаратах против HDV, дефектного РНК-вируса, в котором, в отличие от HBV и HCV, отсутствуют вирусные ферменты, на которые могут воздействовать специфические ингибиторы. Серьезный характер гепатита D и уникальность HDV делают это заболевание трудной мишенью для противовирусной терапии.

За последние несколько лет новые знания о жизненном цикле HDV позволили начать разработку противовирусных агентов. Три препарата в настоящее время проходят клиническую оценку для лечения хронического гепатита D (Myrcludex B, Lonafarnib, и REP 2139). Все они действуют на HDV, но несмотря на значительное снижение репликации HDV и HBV всеми 3 ингибиторами, быстрое и резкое снижение уровней HBsAg наблюдалось только у пациентов, получавших NAP. Некоторые аспекты механизмов действия этих лекарств остаются неясными, как следствие, проблемы с безопасностью остаются. Вероятно, требуется длительное лечение, предпочтительно в сочетании с другими ингибиторами. В текущих исследованиях проверяется комбинация этих новых препаратов с пегилированным IFN-α, хотя побочные эффекты IFN-α ограничивают его применение при циррозе печени.

Важно понимать, что лекарства против HDV не существует. Вакцинация против HBV – единственный способ предупредить риск инфицирования и тяжелых осложнений опасного, непредсказуемого, неизлечимого гепатита D. Но ни вакцина против вируса гепатита В, ни иммуноглобулины не смогут предотвратить заражение после прямого контакта с носителями хронического HBV. Презервативы, стерильные шприцы, личная гигиена и своевременное обращение за медицинской помощью по-прежнему являются самыми действенными способами борьбы против коварного вирусного гепатита.


1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд 5,00 (Всего проголосовавших: 3)
Загрузка...

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

3000